Gia đình Little đang muốn nhận một cậu bé để làm em trai cho cậu con trai George của họ. Khi đến trại trẻ mồ côi, họ gặp một chú chuột đáng yêu tên là Stuart và quyết định nhận nuôi nó. Bất chấp sự phản đối sớm từ George, Stuart tự coi mình là một phần của gia đình, trước sự thất vọng của con mèo nhà Snowball. Để loại bỏ Stuart, Snowball liên hệ với một số con mèo trong hẻm địa phương để sắp đặt một cú đánh vào Stuart.
